中山大學(xué)的最新一項研究顯示，通過限制糖分“餓死”腫瘤的飲食或治療策略，可能帶來適得其反的風(fēng)險。

　　7月15日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《細胞》雜志(Cell)在線發(fā)表了中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄺棟明教授、魏瑗副教授團隊的重磅研究成果。該研究首次系統(tǒng)揭示，低碳飲食、抑制葡萄糖代謝，可能導(dǎo)致TRAIL通過外泌體傳遞到肺部，顯著增加腫瘤肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

　　傳統(tǒng)觀點認為，活躍的葡萄糖代謝為腫瘤生長和擴散提供了能量支持。抑制糖代謝的低碳水飲食，近年來逐漸被視為一種潛在的抗腫瘤策略。

　　然而，鄺棟明團隊通過分析涵蓋15種腫瘤類型的大規(guī)?；颊邤?shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤葡萄糖代謝活性較低的患者，術(shù)后兩年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著升高。尤其在肝癌患者中，術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者的腫瘤組織糖代謝水平明顯低于未發(fā)生轉(zhuǎn)移者。這一現(xiàn)象在多種小鼠腫瘤模型中得到了進一步驗證。

　　值得關(guān)注的是，盡管葡萄糖限制會促進腫瘤向肺部轉(zhuǎn)移，但最終在肺部形成的轉(zhuǎn)移灶并非由那些原本葡萄糖受限的腫瘤細胞直接形成。

　　鄺棟明教授說：“我們由此提出假設(shè)，葡萄糖代謝受限的腫瘤細胞可能并非直接具備更強的轉(zhuǎn)移能力，而是通過‘旁觀者效應(yīng)’影響其鄰近的正常代謝腫瘤細胞，從而間接促進轉(zhuǎn)移?！?/p>

　　圍繞該假說，團隊設(shè)計了體內(nèi)轉(zhuǎn)移模型，經(jīng)過反復(fù)驗證，最終證實葡萄糖低的腫瘤細胞可通過外泌體-免疫軸重塑遠端免疫環(huán)境、促進代謝正常的細胞發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。

　　機制研究揭示了背后的復(fù)雜通路。葡萄糖剝奪會誘發(fā)腫瘤細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活E3泛素連接酶HRD1。該酶促進死亡配體TRAIL蛋白發(fā)生K63位點的泛素化修飾，隨后通過ESCRT復(fù)合體將其包裝進外泌體中釋放入血循環(huán)。當這些攜帶TRAIL的外泌體抵達肺部后，會誘導(dǎo)PVR 巨噬細胞極化，進而通過PVR-TIGIT信號軸，耗竭肺部自然殺傷(NK)細胞的關(guān)鍵抗腫瘤免疫功能。這一系列變化最終在肺部營造出一個有利于腫瘤細胞定植的“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”。

　　針對這一機制，研究團隊提出干預(yù)策略。在多個動物模型中，阻斷TIGIT信號通路不僅顯著降低了肺部轉(zhuǎn)移負擔，對原位腫瘤的生長也表現(xiàn)出抑制作用，提示TIGIT是干預(yù)代謝應(yīng)激相關(guān)轉(zhuǎn)移的潛在新靶點。

　　團隊同時發(fā)現(xiàn)，肝癌患者血漿中外泌體攜帶的TRAIL水平，在預(yù)測術(shù)后肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險方面展現(xiàn)出卓越性能，其敏感性和特異性均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的甲胎蛋白(AFP)標志物及腫瘤體積等指標。這為未來對高風(fēng)險患者進行早期篩查和精準管理提供了強有力的工具。